Nature | 基于多层图注意力神经网络的药物-靶点相互作用预测模型研究
引言
在药物研发过程中，正确预测**药物与靶点的相互作用（DTI）**对于确定化合物潜伏治疗应用非常重要。传统的实验方法验证DTI，虽然可靠，但花费较多且耗时较长。
虽然现有神经网络的方法在 DTI 预测方面取得了重大渴望，但它们在整合多源信息或处理药物-靶点相互作用的异质性方面常常出现问题。为此，作者提出了多层图注意力神经网络 （MLGANN） ，该网络不仅可以捕获了药物和靶点之间的多层次交互信息，还通过一种新颖的多层注意力机制整合了差别的数据源。最终，作者的实验结果表面，这种方法可以更全面、更正确地预测 DTI。
方法：MLGANN模型设计
2.1 多层DTI网络
MLGANN框架构建了一个多层网络，可以或许未来自药物和靶点的多源信息整合到一个同一的多层网络中。不像传统模型那样分别处理药物和靶点的关系，MLGANN将多种数据源（如化学结构、药物-疾病关系、副作用等）融合在一个网络中，这使得模型既可以或许表示药物和靶点的直接交互作用，也可以或许捕获它们内部的相似性。
- 多源矩阵构建：每种药物和靶点都与多个矩阵关联，这些矩阵代表差别的交互和关系类型，例如化学相似性、药物-疾病接洽和靶点-疾病关联。
- 图卷积网络（GCN）层：MLGANN的GCN层用于跨越差别网络层的交互，学习网络中节点的隐蔽表示。
- 自注意力机制：模型使用自注意力机制来整合多源数据，按数据的重要性举行加权，以优化预测结果。
图 1.该图阐明确一个多路复用层药物-靶点相互作用 （DTI） 网络，该网络跨多个层集成了来自药物 （D） 和靶点 （T） 的多级信息。左侧表现了差别层次的药物关联（标记为 AD、1、AD、2、AD、3），代表药物 D1、D2、D3 和 D4 之间的各种关系。在右侧，靶点关联以相似的层（AT，1 和 AT，2）描绘，靶点为 T1、T2 和 T3。该图的中央部门表现了药物和靶点之间的相互作用，其中多层网络结构用于捕获差别信息层之间的复杂相互作用。这种多层方法通过考虑层内和层间交互来实现更全面的 DTI 预测
MLGANN模型从网络的多个层级中聚合相邻节点的信息。每层表示一种特定的相似性或交互关系，这使模型既能从直接相邻节点（如具有相似化学结构的药物）中学习，也能从跨层关系（如共享副作用的药物）中学习。这种层次化的聚合方式增强了模型捕获复杂交互关系的本领，使其优于单层网络。在生成最终的节点嵌入向量时，MLGANN使用多层注意力池化来加权聚合各层的信息，根据每个数据源在网络中的相干性举行调解。最终输出是每种药物和靶点的精致化表示，供DTI预测使用。
性能对比与分析
表1. 作者的模型与数据集 DTI 上的基线的比较。每次测量的最高和第二高结果分别以粗体和斜体表现。使用单侧配对 t 查验，与第二高的绩效相比，最佳模型表明 Pvalue 程度有明显改善。、* 分别代表 1% 和 0.1% 的明显程度。
研究者基于DrugBank数据集举行对比实验，将MLGANN的体现与多种基线模型举行了比较，包罗基于相似性、知识图谱和图神经网络（GNN）的模型。关键评价指标包罗精度、召回率、F1得分、AUC（ROC曲线下面积）以及AUPR（正确率-召回率曲线下面积）。
- 预测精度提升：由于MLGANN有效地使用了多源数据，在AUC和精度等指标上取得了明显的提升。
- 溶解实验：溶解实验进一步验证了模型中各层的重要性，表明移除特定层（如药物-疾病相似性）会导致明显的性能下降。
- 鲁棒性测试：通过随机移除部门训练数据来测试模型的鲁棒性，结果表明MLGANN在差别数据量下仍保持较高性能，并且在训练数据减少时体现出最小的性能衰减。
MLGANN模型对比传统方法的优势
MLGANN模型在多层结构和自注意力机制的加持下展现了超越传统DTI预测方法的明显优势。
区别于仅依靠化学结构或蛋白质序列的模型，MLGANN可以通过整合药物和靶点的多种信息，构建更为全面的潜伏相互作用图景，从而可以或许捕获更多关键数据。与同质模型差别，MLGANN的多层结构保留了药物-靶点交互的多样性，为更正确的预测提供了包管。MLGANN的设计灵活，可以进一步扩展以融入更多的数据源，使其具有很强的顺应性，便于未来在DTI预测中的应用和拓展。
局限性与未来方向
尽管MLGANN在DTI预测中取得了明显渴望，但仍然存在一些局限：
- 数据依靠性：模型的精度依靠于数据源的质量和完整性，数据缺失或不一致可能导致预测结果下降。
- 复杂性与计算成本：多层结构虽然有效，但需要大量计算资源，在计算本领受限的环境下可能限制其应用。
未来的研究可以进一步整合更多样化的生物数据源（如基因组和表观遗传信息）以进步预测的正确性。此外，优化模型的效率并将其应用于真实药物再使用情境，将为其在制药研究中的实际应用奠定基础。
结论
MLGANN在DTI预测领域的创新性是可以将GCN和注意力机制结合在一个多层框架中。MLGANN通过整合多种药物和靶点信息，实现了更正确和妥当的DTI预测，为加速药物发现和再使用提供了巨大潜力。MLGANN在解决现有模型局限的同时，为计算药理学的进一步创新铺平了道路，有助于开辟新的治疗策略。
参考资料：Lu, Q., Zhou, Z. & Wang, Q. Multi-layer graph attention neural networks for accurate drug-target interaction mapping. Sci Rep 14, 26119 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-75742-1
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